Usma patafiziologiyasi

Ma’ruza maqsadi: O’sish atipizmi va o’smalar tushunchasi, xavfli va xavfsiz o’smalarga xos bo’lgan xususiyatlar va ularning mexanizmlari, o’smalar etiologiyasi va rivojlanish mexanizmlari to’g’risida yo’naltiruvchi umumiy ma’lumotlar berish.

 

Muhokama qilinadigan savollar:

1. O’smalar tasnifi.
2. Barcha o’smalarga xos biologik xususiyatlar.
3. Xavfli o’smalarga xos bo’lgan biologik xususiyatlar.
4. O’smalar etiologiyasi.
5. Kantserogenez mexanizmlar.
6. O’smalar patogenezining umumiy bosqichlari.

 

Umumiy tushunchalar

 

To’qimalar o’sishi qat’iy boshqariladigan jarayondir. Ko’p hujayrali organizmdahujayralar bo’linishining boshqarilishi nerv, gumoral va to’qima darajalarida gen mexanizmlari orqali amalga oshadi.

To’qima o’sishining buzilishi uni boshqaradigan biron-bir bo’g’inning izdan chiqishi natijasida kelib chiqadi va o’sishning miqdoriy va sifat o’zgarishlariga olib keladi. Hujayra ko’payishining gen mexanizmlari buzilmaganda, hujayra bo’linishi va ko’payishi me’yorda bo’ladi, agar boshqarishning markaziy bo’g’inlari buzilgan bo’lsa, bu giperplaziya va regeneratsiya ko’rinishida yuzaga chiqadi.

Gen mexanizmlari buzilganda, hujayra markaziy va hujayraviy boshqarish omillariga noadekvat (mos kelmagan) javov bera boshlaydi, hujayra bo’linishini boshqarib bo’lmay qoladi va bu o’sma rivojlanishiga asos bo’ladi.

Agar to’qima yoki a’zo massasi har bir hujayra massasi o’zgarishi natijasida oshsa, unga gipertrofiya, kamaysa – atrofiya deyiladi. Bunda hujayralar miqdori o’zgarmaydi.

Hujayralarning miqdor jihatdan ortishi natijasida to’qima massasining oshishi giperplaziya deb ataladi. Odatda, giperplaziya ko’payish qobiliyati yuqori bo’lgan to’qimalarga (epitelial, biriktiruvchi, qon ishlab chiqaruvchilarga) ko’proq xosdir. Gipertrofiya va giperplaziya jarayonlari bir vaqtning o’zida kuzatilishi ham mumkin.

 

O’smalar patofiziologiyasi va atipizm

haqida umumiy tushuncha

 

O’sma – bu organizmga hech qanday zaruriyat bo’lmasdan turib, hujayralarning nazoratsiz o’sishi va cheksiz ko’payishi bilan tavsiflanuvchi patologik jarayon.

O’sma jarayoni asosiy nuqtai nazardan kasallik tarzida boshqalardan farq qilmaydi, chunki u ham organizmning tashqi va ichki zararli ta’sirotlarga nisbatan javobi sifatida yuzaga keladi. Ammo bunda zararli omillar to’qima va hujayralarga xos bo’lgan moda almashinuvi tabiatini, ularning tarkibi hamda tuzilishini va umuman ularning biologik xususiyatlarini tubdan o’zgartirib yuboradi. Anna shu o’zgarishlar atipizm deb yuritiladi. Atipizm (yunoncha atypicus – me’yordan chetga chiqish, g’ayri tabiiy) o’sma hujayralarining normal hujayradan farqini bildiradi. O’smalarga xos biologik atipizmlar 2 turga bo’linadi:

• o’smalarning barcha, ya’ni ham xavfli, ham xavfsiz turlariga xos xususiyatlar;
• faqat xavfli o’smalarga xos xususiyatlar.

Barcha o’smalarga xos biologik xususiyatlar ko’payish, metabolik, fizik-kimyoviy, funktsional va boshqa atipizmlarni o’z ichiga oladi.

1. O’smalarning ko’payish atipizmi yuqorida aytib o’tilganidek, avvalo nazoratsiz ko’payishi bo’lib, bu o’z navbatida quyidagilardan iborat:
   • hujayraning boshqarib bo’lmaydigan ko’payishi. Bunda hujayralarning bir-biriga o’zaro ta’siri tufayli mitotik davri tormozlanish xususiyatining yo’qolishi xosdir. Hujayralarning o’zaro ta’sir etishida bo’linishining tormozlanishi Ayni vaqtda hujayra harakatining to’xtashi bilan birga kechadi;
   • yuqori bo’linish (Xayflik limiti) limitining yo’qolishi. Normal hujayra ko’payganda u ma’lum chegaragacha – limitgacha bo’linib (sut emizuvchilarda 30-50 gacha bo’linish), so’ngra ular halok bo’ladi. O’sma hujayralari esa cheksiz bo’linish xususiyatiga egaki, bu shu hujayraning o’lmasligi – o’sish va bo’linishda to’xtovsiz davom etish, ya’ni immortalizatsiyasi demakdir. O’smani hayvondan hayvonga ko’chirib o’tkazilganda ham ular o’n yillar davomida uzluksiz ko’payib o’saveradi. Erlixning sichqonlarda hosil qilgan astsitli kartsinomasi 1905 yildan hozirgacha emlanib, ya’ni «saqlanib» kelinadi;
   • bo’linayotgan hujayralarining betartib joylashishi, ko’p qavatli tuzilma hosil qilishi;
   • normal izogen hayvonlarga o’sma rivojlangan hayvonlardan ko’chirib o’tkazilganda, uning hujayralarining ko’payish atipizmi differentsiyalanish (farqlanish) atipizmi bilan birga boradi va u hujayra etilishini qisman yoki batamom to’xtatib qo’yadi. Bu holat xavfli o’smada keskin rivojlangan, xavfsiz o’smada esa sust yoki ba’zan umuman bo’lmaydi.
2. Metabolik yoki energetik atipizm. U quyidagi o’zgarishlarni o’z ichiga oladi:
   • oqsillar sintezi – hosil bo’lishining jadal kechishi. Bu oqsillar hujayrada o’smaga xos xususiyat paydo qiladi (nazoratsiz ko’payish, bo’linish limitining yo’qolishi, immortalizatsiya va boshqalar). Onkooqsillar sintezi asosan faol hujayra onkogenlari tomonidan dasturlashtiriladi («o’smali genlar»), ularning juda oz miqdorigina faol bo’lmagan (protoonko) genlar tomonidan dasturlashtiriladi. Faol onkogenlar faqat o’sma hujayralarida, protoonkogenlar esa hamma normal hujayralarda bo’ladi. Normal hujayrada (juda oz miqdorda) gi onkooqsillar organizmda fiziologik rol o’ynaydi: ular o’sish va differentsiallanishni rag’batlantiradi. Bir qism onkooqsillarning tuzilishi bo’yni o’stiruvchi fiziologik omiliga o’xshash;
   • gistonlar (DNK sintezining oqsilsupressorlari) miqdori va sintezining kamayishi RNK matritsasi va DNK sintezining kuchayishiga imkon yaratadi. Bu o’z navbatida oqsil hujayra massasi va xromosomalarni, shuningdek, genlarning ikki baravar ko’payishiga imkon beradi va hujayraning bo’linishiga olib keladi;
   • embrional oqsillarning hosil bo’lishi (masalan, A-fetoprotein APF). APF me’yorida antenatal davrda homila gepatotsitlaridan hosil bo’ladi, shuning uchun fetoprotein (fetus-homila) deyiladi, u postnatal «etilgan» gepatotsitlarda deyarli hosil bo’lmaydi va aksincha, o’sma gepatotsitlarida esa tez hosil bo’la boshlaydi. Bu o’sma hujayralaridagi embrional genlarning depressiyasi va ularda gistonlar hamda boshqa DNK-supressorlarining kamayishi bilan shartlanadi;
   • energiya hosil bo’lishining o’zgarishi, aerob va anaerob glikolizning oshishi tufayli ro’y beradi va to’qimaning nafas olishi hisobiga hosil bo’ladigan energiya kamayadi. Normal hujayra va to’qimalarda anaerob sharoitda glikoliz kuchayadi, lekin kislorod bo’lsa, u ingibitsiyalanadi (Pasterning musbat effekti). O’sma hujayralarida jadal anaerob glikoliz aerob glikoliz bilan almashganda esa normal hujayralardan farqli ravishda glikoliz pasaymaydi, balki saqlanib qoladi (Pasterning manfiy effekti). O’sma hujayralarida glikolizning kuchayishi gipoksiya sharoitida ularning yuksak chidamliligi va barqarorligini ta’minlaydi, bu holat o’smaning boshlanish bosqichida, invaziv tarzda o’sish va metastaz berish vaqtida kuzatiladi;
   • metabolik «tuzoq» fenomeni, ya’ni hujayralar tomonidan energiya hosil qilish uchun – glyukozani, tsitoplazma va membrana qurish uchun aminokislotalar (azot tuzog’i), xolesterinni, erkin radikallardan himoyalanish va turg’unligini saqlash uchun antioksidant – tokoferol substratlarini zo’r berib ushlash va undan foydalanish bilan namoyon bo’ladi. Bu xususiyat o’sma hujayralarini jadal o’sishi va ko’payishi uchun kerak bo’lgan substratlar bilan ta’minlaydi. Undan tashqari, invaziv o’sish sharoitida va metastaz berayotganda o’sma hujayrasining normal hujayraga nisbatan raqobatlik qobiliyatini ham kuchaytiradi;
   • hujayra bo’linishini tormozlovchi tsiklik adenozin-monofosfat (ts-AMF) miqdorining kamayishi va tsiklik guanozin monofosfat (ts-GMF) ning ko’payishi orqali hujayra bo’linishi rag’batlantiriladi. Bu esa o’sma hujayrasining jadal ko’payishiga qulay sharoit yaratadi.
     3. Fizik-kimyoviy atipizm. O’sma hujayrasida suv va kaliy miqdori ortadi, kaltsiy va magniy miqdori kamayadi. Suvning ko’payishi substratlarning diffuz (tarqoq) yo’l bilan hujayra ichiga kirishini va modda almashinuvi mahsulotining tashqariga chiqishini engillashtiradi. Bu hujayraning o’sish va ko’payish metabolizmi uchun zarur sharoitdir. Kaltsiyning kamayishi hujayralararo adgeziyani kamaytiradi va u o’z navbatida hujayraning o’sma to’qimasidan ajralib, ularning invaziv tarzda o’sishini, atrofdagi normal to’qimalarga tarqalishini engillashtiradi. Kaliyning ko’payishi glikolizni kuchaytiradi va sut kislotasi to’planib, hujayra atsidozining rivojlanishiga ma’lum darajada to’sqinlik qiladi. Glikoliz tezlashishi tufayli o’smaning o’sish chegarasida vodorod ionlari kontsentratsiyasining ortishi hisobiga atsidoz kuchayadi.

O’sma hujayrasi yuzasida manfiy zaryad ko’payadi, bu esa ularning o’zaro bir-biridan itarilishiga va qo’shni normal to’qimaga kirishiga imkon beradi. Hujayra yuzasida manfiy zaryadning ko’payishi esa unda neyramin kislotasi manfiy radikallarining to’planishi natijasida sodir bo’ladi. Elektr o’tkazuvchanlik kuchayadi, kolloidlar yopishqoqligi esa kamayadi.

4. Funktsional atipizm. U uch xil buzilish sifatida namoyon bo’ladi:

• funktsiyaning susayishi (masalan, oshqozon o’smasida uning shira sekretsiyasining, jigar o’smasida esa o’t hosil bo’lishining kamayishi va boshqalar);
• funktsiyaning kuchayishi (foydasiz, organizm uchun zararli kuchayish, masalan, insulinomada insulin sintezi kuchayishi gipoglikemiyaga, u esa o’z navbatida komaga olib keladi);
• funktsiyaning tubdan o’zgarishi (masalan, sut bezlarining o’smasida uning hujayralari qalqonsimon oldi bezining gormoni – kaltsitoninni sintez qilishi).
  5. Antigenlik atipizmi. Bu atipizm o’sma hujayralari yuzasida mavjud antigenlarning turli yo’nalishlarda o’zgarishi bilan ifodalanadi. Normal hujayralarga xos antigenlar yo’qolib, ularning o’rniga yangi, asosan embrional davrga xos antigenlar paydo bo’ladi. Ammo bu antigenlar organizmning o’z antigenlariga yaqin bo’lganligi tufayli ularga qarshi antitanalar hosil bo’lmaydi. Shu yo’l bilan o’sma hujayralari «niqoblanadi» va immun sistema tomonidan yot antigen sifatida «tanilmaydi» vash u tufayli o’smaga nisbatan immun befarqlik (ba’zi mualliflarning iborasiga ko’ra «falajlik») kuzatiladi.
  6. Morfologik atipizm – to’qima hamda hujayra darajasida kechishi mumkin. To’qima atipizmi faqat xavfsiz o’smalargagina xos bo’lib, u to’qima tuzilishi va ishlashining me’yorida buzilishi bilan ifodalanadi. Masalan, bez o’smalarida bez yo’llarisiz bez o’choqlari (har xil kattalik va shaklda) hosil bo’ladi. Bu holat hujayra bo’linishi va harakati, kontaktli tormozlanishining pasayishi yoki yo’qolishiga bog’liqdir. Hujayra atipizmi esa xavfli o’smalarga xosdir. U hujayra polimorfizmi (har xil shakl va o’lchamda bo’lishi), yadro polimorfizmi, yadro-tsitoplazma nisbatining o’zgarishi, yadro giperxromiyasi, xromosomalar miqdori, shakli va o’lchamining o’zgarishi, tsitoplazmadagi erkin ribosomalar miqdorining ko’payishi, shuningdek, yadrodagi yadrochalar soni va o’lchamining ortishi, mitoz sonining ko’payishi, shakli va hajmi jihatidan anomal mitoxondriyalarning paydo bo’lishi bilan namoyon bo’ladi
  7. Organizm bilan hujayraning o’zaro munosabati atipizmi. Bu atipizm, o’sma hujayralari va to’qimalarini normal hujayra va to’qimalardan farqli ravishda bir butun organizm hayot faoliyati uchun foyda keltirmasligi, uning buzilishi va qator chuqur o’zgarishlar oqibatida emirilishi bilan ifodalanadi. Yaxlit organizmga xos buzilishlarga quyidagilarni misol sifatida keltirish mumkin:
• immunodepressiya, u antiblastom rezistentlik (chidamlilik) ning pasayishi bilan birga yuz berib, o’smaning o’sishini kuchaytiradi;
• o’sma hujayralari gormonlarni sekretsiya qilganda ektopik endokrin sindromlar rivojlanadi, masalan, o’pka o’smasining hujayrasi AKTG ni ajratganda Itsenko-Kushing kasalligining ektopik ko’rinishlari paydo bo’ladi;
• metabolik fenomen (ya’ni, o’sma o’z hujayralari bilan muhim substrat va metabolitlarni ushlab olishi) tufayli o’sma organizmni o’rnini qoplab bo’lmaydigan aminokislotalar, antioksidantlar va boshqalardan mahrum qiladi;
• bundan tashqari, o’sma organizmga stress ta’sir ko’rsatadi, u rivojlanishning ma’lum bir bosqichida buyrak usti bezi po’stloq qavati va gipofiz oldingi bo’lagining giperfunktsiyasiga sabab bo’lib, AKTG mahsulotlari va glyukokortikoidlarni ko’paytiradi. Bu esa giperglikemiya va immunodepressiyaga olib keladi hamda o’smaning o’sishiga yanada qulay sharoit yaratadi.

 

Faqat xavfli o’smalarga xos bo’lgan

biologik xususiyatlar

 

Bu xususiyatlar infiltrativ o’sish, metastazlar berish, qaytalanish (retsidiv berish) va organizmni o’ta ozishga olib kelishdan iboratdir.

1. Infiltrativ tarzda o’sish (lotincha infiltratio – kirish) – o’sma hujayrasining atrofidagi normal to’qimaga o’sib kirib to’qimalar tuzilishini buzishi (destruktsiya). Xavfsiz o’sma esa atrofdagi to’qimalarni surib, destruktsiyasiz ekspansiv tarzda o’sish mexanizmining 4 asosiy bosqichini ajratish mumkin.
   • O’sma hujayrasining o’sma to’qimasidan ajralib chiqishi, bunga:
     • hujayra adgeziyasining kamayishi (Sa^QQ kamayishi, hujayra yuzasi zaryadining ortishi va ularning o’zaro bir-biridan qochishi);
     • hujayralararo komponentlarning fermentlar (proteaza va gialuronidaza) ta’sirida depolimerlanishi;
   • O’sma hujayralarining membrana retseptorlari yordamida ekstratsellyulyar matriksni o’rab turuvchi glyukoproteinlarga yopishib qolishi.
   • Metalloproteazalar yordamida hujayrani o’rab turuvchi ekstratsellyulyar matriksni eritib yuborishi va bazal membrana orqali tomirlarga o’tishini engillashtirishi.
   • O’sma hujayralari tomonidan har xil omillar ishlab chiqarilishi. Ular xemotaksisni stimullaydi hamda hujayra tashqarisidagi matriksga va tomirlarga kirishga yordam beradi.
2. Metastaz (yunoncha metastasis – joyni o’zgartirish, siljish, ko’chish) berish – o’sma hujayrasining birlamchi o’smadan uzoqda joylashgan a’zo va to’qimalarga o’tib, ularda yangidan ikkilamchi o’sma tugunlarini hosil qilishi. O’sma hujayrasining tarqalish yo’liga qarab limfogen (limfa va limfa tomirlari orqali tarqalishi), gematogen (qon va qon tomirlari orqali), gematolimfogen (ham limfa, ham qon orqali), bo’shliq orqali (ya’ni bo’shliq ichidagi suyuqlik orqali, masalan, tserebrospinal, qorin bo’shlig’ida tarqalishi), implantatsion (o’sma hujayralarining to’g’ridan-to’g’ri yaqin aloqadagi a’zo va to’qimalarga o’tishi, masalan, o’sma hujayrasining yuqori labdan pastki labga o’tishi) metastazlari farqlanadi.

Limfogen, gematogen va limfogematogen metastazlar rivojlanishida 3 bosqich kuzatiladi:

• invaziya bosqichi – o’sma hujayrasining tomir devoridan uning ichiga kirishi. Bu bosqichning rivojlanish mexanizmida yuqorida ko’rsatilgan infiltrativ rivojlanish omillari ishtirok etadi. Unda o’sma tomirlari tuzilishidagi etishmovchilik ham ahamiyatga ega (o’sma tomirlari kattaligidan qat’i nazar kapillyar devoriga o’xshab faqat endoteliy qavatidan tashkil topgan);
• hujayra emboliyasi bosqichi – bunda qon yoki limfa tomiri bo’shlig’iga tushgan o’sma hujayrasi tomirlar yuzasiga yopishadi va uning atrofiga fibrin to’planadi. Shu tariqa hujayra emboliyasi hujayra tromboemboliyasiga aylanadi. Qon ivish xususiyatining oshib ketishi va maxsus antitanalarning hosil bo’lishi o’sma hujayralarini T-killerlar ta’siridan muhofaza qiladi, shu bilan barcha o’sma hujayralarining «antigen niqoblanishi»ni vujudga keltiradi;
• o’sma hujayralarining normal to’qimaga kirish bosqichi. Bu bosqich o’zining mohiyati jihatidan invaziya bosqichiga o’xshash, lekin undan farqi shuki, o’sma hujayralari o’sma to’qimasidan tomirga emas, balki tomirdan normal to’qimaga qarab harakat qiladi, u erda ko’payadi va yangi o’sma tugunlarini hosil qiladi. Bu bosqichning rivojlanish mexanizmida asosan invaziya rivojlanishidagi omillarning ahamiyati kata.

Retsidivlanish yoki qaytalanish. Retsidivlanish (lotincha recidivum – qaytalanish, takrorlanish) o’sma jarayonlarining qayta-takroriy rivojlanishi. Retsidivning sabablari:

• o’sma to’liq olib tshlanmasligi;
• operatsiya vaqtida ablastika qonunlari buzilishi natijasida o’sma hujayralarining normal to’qimaga yopishishi va implantatsiyasi;
• DNK onkogenlarining normal to’qimaga implantatsiyasi. Bunga operatsiyadan keyin yuzaga keladigan immunodepressiya ham sabab bo’lishi mumkin;

Kaxeksiya. Kaxeksiya (yunoncha kakosQhexis – yomon holat) – o’ta ozish va umumiy holsizlanish sindromi.

Xavfli o’smalarda bo’ladigan kaxeksiya rak kaxeksiyasi degan nom olgan. Rak kaxeksiyasining rivojlanishida quyidagi bir qancha omillar rol o’ynaydi:

1. Modda almashinuvi neyro-gumoral boshqarilishi buzilishi. Tajriba hayvonlarida o’sma hosil qilinganda gipotalamusda distrofik o’zgarishlar sodir bo’lishi bunga dalildir.
2. O’sma nekrozi omili tomonidan lipoproteid lipazaning ingibitsiya qilinishi. Bu ferment organizmda lipidlar yig’ilishini katalizlaydi.
3. Adipotsitlar etilishi, takomillashishi (differentsiatsiyasi)ni ta’minlovchi maxsus RNK sintezining kamayib ketishi.
4. Taxminiy maxsus oqsil «kaxektin» hosil bo’lishi.
5. Katalaza sintezining kamayishi.
6. O’smalar tomonidan qondagi substratlar (glyukoza, almashtirib bo’lmaydigan aminokislotalar, antioksidantlar) ning ushlanib qolinishi.
7. O’sma asoratlari – og’riq, qon ketishi, oshqozon-ichak sistemasi sekretor va motor faoliyatining buzilishi.

Kaxeksiya faqatgina xavfli o’smalarda bo’lmay, balki joylashuviga qarab ayrim xvfsiz o’smalarda ham kuzatilishi mumkin. Masalan, hazm sistemasida o’sma bo’lsa, uning sekretor, motor va so’rish faoliyatlari buziladi; bosh miyada, trofik markazlarda o’sma bo’lsa, modda almashinuvi va energiya almashinuvining boshqarilishi buziladi.

 

O’smalarni paydo qiluvchi sabablar

yoki o’smalar etiologiyasi

 

Odam va hayvonlarda o’sma paydo qiladigan omillar kantserogenlar deb ataladi. Barcha kantserogen omillar 3 guruhga bo’linadi:

1)  kimyoviy;   2)  biologik;   3)  fizik omillar.

1. Kimyoviy kantserogen omillar. Hozirga qadar er kurrasida 7000 kimyoviy modda tekshirilib, shulardan 1500 tasida kantserogenlik xususiyati borligi aniqlangan.

Har bir kantserogen modda ayrim belgilariga ko’ra prokantserogenlarga va haqiqiy kantserogenlarga bo’linadi.

Prokantserogenlar molekulasi kantserogen ta’sirga ega bo’lmasa ham, lekin ularning oraliq mahsulotlari yoki intermediatlari (epoksidlar, ozod radikallar, diolepoksidlar, alkillangan birikmalar) kantserogen xususiyatli moddalardir.

Prokantserogenlarning kantserogenlarga aylanishi nomaxsus (nospetsifik) himoya xususiyatiga ega mikrosomal oksidazaldar ta’sirida ro’y beradi. Bu oksidazalar ksenobiotiklarni (ya’ni begona moddalar)ni zararsizlantiradi va shu jarayonda vujudga kelgan intermediatlar esa kantserogen xususiyatini oladi.

Haqiqiy kantserogenlar molekulalari kantserogen xususiyatiga ega bo’lgan moddalardir. Bunday moddalar kam, ularga, masalan, uratsiliprit, propiolakton, propansulton kiradi.

Kantserogenlar ta’sir etish joyiga ko’ra quyidagilarga bo’linadi:

• ta’sir etish joyida o’sma hosil qiluvchi, ya’ni mahalliy ta’sir ko’rsatuvchi kantserogen moddalar. Bular yarim aromatik uglevodorodlar (YaAU), masalan, benzpiren (BP), metilxolantren va boshqalar. Ular teriga applikatsiya qilinganda papilloma va teri rakini, teri ostiga yuborilganda esa sarkoma hosil qiladi;
• so’rilib (rezorbtiv) ta’sir qiluvchi kantserogen moddalar. Bular organizmga kiritilish yo’li qanday bo’lishi (ya’ni, teri ostiga, teriga bevosita applikatsiya qilish, ovqat hazm qilish yo’liga tushish)dan qat’i nazar birlamchi ta’sir etgan joyidan so’rilib uzoqroq joyda o’sma hosil qiladi. Masalan, aminoazobirikmalar jigar o’smasini (gepatoma) paydo qiladi;
• aralash ta’sir etuvchi kantserogenlar – birlamchi ta’sir etgan joyida va undan uzoqda o’sma hosil qiladigan kantserogenlar, masalan, dietilnitrozaminni tjribada hayvonlar oshqozoniga yuborilganda, oshqozonda (100%), o’pkada (80%) va jigarda (90%) o’sma hosil qiladi.

Shikastlaydigan a’zolari soniga qarab, kantserogen moddalar 2 xildir. Monoorganotrop kantserogenlar faqat ma’lum bir a’zoda birlamchi o’sma paydo qiladi (masalan, OATT – ortoaminoazotoluol, DMAAB – metilaminazobenzol jigar o’smasini, 3-naftilamin qovuq o’smasini qiladi). Multiorganotrop kantserogenlar esa har xil a’zolarda (masalan, PAU ta’siri) turli o’smalarni paydo qiladi.

Kelib chiqishiga ko’ra tashqi (ekzogen), ichki (ekzogen) va yarim ekzogenlar ajratiladi.

Endogen kantserogenlar organizmning o’zida hosil bo’ladi. Ularga quyidagilar kiradi:

• ayrim gormonlar (agar ko’plab hosil bo’lsa), masalan, follikulin va h.k.;
• triptofan hosilasi – indol, trioksiantranil kislota;
• ozod radikallar va peroksidlar;
• o’t kislotalari va xolesterin (kuchsiz kantserogen yoki kokantserogenlar).

Eng ko’p tarqalgan va faol organik ekzogen kantserogenlar quyidagilar:

• poliaromatik karbonsuvlar (PAK) – benzpiren (BP), 20-metilxolantren (ular havo, suv, tuproqda mavjud);
• aromatik aminlar – 2 naftilamin, benzidin;
• aminozobirikmalar – ortoaminoazotoluol (OAAT), 4-dimetilaminoazobenzol (DAAB);
• nitrobirikmalar – dimetilnitrozamin (DMNA), dietilnitrozamin (DENA) va boshqalar;
• aflotoksinlar – aspergilus flavs zamburug’i hosil qiluvchi moddalar va u ba’zi oziq mahsulotlarida ham bo’ladi (ayniqsa, eryong’oqda);
• har xil sinfga mansub organik kantserogenlar – uretan, etionin, epoksidlar, plastmassalar, vinil xlorid va h.k. Anorganik kantserogenlar – xrom, mishyak, kobalt, nikel, berilliy, qo’rg’oshin, kadmiy va shu kabilar.

2. Biologik kantserogen omillar (onkoviruslar). Onkovirus (yunoncha onkos – o’sma va lotincha virus – zahar) o’sma hosil qiladigan virus. Onkoviruslar markazi va undan chetroqda joylashgan nukleotidlardan hamda oqsil qobig’idan tashkil topgan. Bu viruslar hujayra ichida ko’payadi.

Onkoviruslar o’z tarkibi xususiyatiga ko’ra bir necha turlarga ajratiladi, chunonchi, tarkibidagi nuklein kislotaga ko’ra ikki turga:

1. O’zida RNK tutgan onkoviruslar – leykoz-sarkomatoz majmui viruslaridir, ular qushlar va sut emizuvchilarda sarkoma va leykozlarni hosil qiladi.
2. O’zida DNK tutgan onkoviruslar:
   • Papova guruhi viruslari;
   • Lyuke virusi;
   • Epshteyn – Barr virusi.
3. To’qimalarni shikastlanishiga ko’ra to’qimaga xos bo’lgan (spetsifik) va xos bo’lmagan (nospetsifik) viruslarga ajratiladi:

• to’qimaga xos bo’lgan (spetsifik) viruslar faqat ma’lum bir to’qimada o’sma rivojlanishiga sabab bo’ladi (masalan, Bittner virusi sichqonlarda faqat sut bezlari rakini hosil qiladi);
• to’qimaga nisbatan xos bo’lmagan (nospetsifik) onkoviruslar esa har xil to’qimada o’sma rivojlanishiga sabab bo’ladi (masalan, Raus virusi tovuqlarda sarkoma va buyraklar adenokartsinomasini hosil qiladi).

Taxminiy, ya’ni o’sma hosil qilishi mumkin, ammo hali birlamchi sabab sifatida to’la dalillar bilan tasdiqlanmagan onkoviruslar ta’sirida odamda kelib chiqish ehtimoli bo’lgan o’smalar mavjud:

1. Berkittning Afrika limfomasi. Uni Epshteyn-Barr virusi qo’zg’atadi. Shu o’smadan olingan virusning hujayra kulturasida o’sma transformatsiyasini sodir etishi va bu o’smaning Markaziy Afrika mamlakatlarida bolalar o’rtasida epidemik tarzda tarqalishi bunga dalil bo’la oladi.
2. HTLV-1 virusi orqali paydo bo’ladigan T-hujayrali limfoleykoz.
3. Orttirilgan immun tanqislik sindromi (OITS yoki SPID) natijasida kelib chiqadigan o’smalar, masalan, Kaposhi sarkomasi.
4. Oddiy gerpes virusi orqali yuzaga bachadon bo’yni shilliq qavatining raki va boshqalar.

3. Fizik kantserogen omillar: 1. Quyosh va ultrabinafsha nurlar radiatsiyasi. Er yuzida tarqalishiga ko’ra Quyosh radiatsiyasi eng birinchi o’rinda turadigan «kantserogen» hisoblanadi.

Bird va hammualliflari (1936) quyosh nurlaridan eng kantserogen ta’sirlisi ultrabinafsha nurlar ekanligini o’z tajribalarida isbotlaganlar. Ular kalamushlarga 280-340 nm li ultrabinafsha nurlari ta’sir ettirganlarida kalamushlarning 40 foizida sarkoma va kartsinomalar paydo bo’lgan.

2. Ionlashgan radiatsiya. Rentgen nurlari ta’sirida odam va hayvonlarda o’sma rivojlanishi mumkin. 200-800 R (rentgen) bilan sichqonlarni umumiy nurlantirsa, 12-17 oydan so’ng ularda urug’don o’smasi, ayrisimon bez limfomasi, leykozlar rivojlanishi mumkin; kalamushlarni 700-800 R bilan umumiy nurlantirsa, 8-11 oydan keyin ularda ichak, buyrak o’smasi va mielomalar rivojlanadi. Odamlarda esa rentgen nuri ta’sirida kasbga aloqador va yatrogen rak rivojlanishi mumkinligi ma’lum. Rentgenologlarda (agar xavfsizlik qonun-qoidalariga rioya qilinmasa) rentgen nurlari ta’sirida «teri rentgen raki» va leykozlar rivojlanishi mumkin.

Radioaktiv izotoplar ta’sirida odamlarda kasbga aloqador va yatrogen o’smalar vujudga kelishi aniqlangan, masalan, radioaktiv izotop (radioaktiv bo’yoq) ta’sirida soatsozlik va shu kabi sohalarda ishlovchi ishchilarda sarkoma paydo bo’lishi mumkinligi aniq.

Kantserogenez mexanizmlari. Bu boradagi nazariya va tasavvurlarning paydo bo’lishi va shakllanishida ikki bosqichni ko’rish mumkin.

1. Kantserogenezning molekulyar mexanizmlari ochilishiga qadar mavjud bo’lgan nazariyalar davri. Shubhasiz, ular kantserogenez haqidagi zamonaviy tasavvurlar uchun turli darajada asos bo’lib xizmat qiladi.
2. Kantserogenezning molekulyar mexanizmlari haqida zamonaviy tasavvurlar davri.

Kantserogenezning zamonaviy molekulyar mexanizmi ochilishiga qadar bo’lgan nazariyalarni qisqacha qilib quyidagicha sharhlash mumkin.

Kantserogen hujayraning o’sma hujayrasiga aylanishi hujayra genomining o’zgarish natijasi deb hisoblangan. Bu shtammli o’smalarni bir avloddan ikkinchisiga ko’chirib o’tqazish (perevivka) yo’li bilan bajariladigan tajribalarda isbotlanadi. Bunday o’sma hujayralari sog’lom hayvonga parenteral yo’l bilan yuborilganda, ular normal muhitga (immun, biokimyoviy va neyrogumoral jihatdan) tushishiga qaramay, yangi, o’ziga o’xshash o’sma hujayralarini hosil qiladi. Bu hol ko’p marta va bir necha yillar davomida (nazariy jihatdan cheksiz) qaytarilishi mumkin. Masalan, Erlixning sichqon kartsinomasi hujayralarini 1905 yildan boshlab, to shu kunga qadar ko’chirib o’tqaziladi va har gal bu hujayralar o’ziga o’xshash o’sma hujayralarini hosil qilaveradi.

O’sma jarayoni hujayra genomining kasalligidir degan nazariya. Bu borada quyidagi tasavvurlar mavjud:

1. Mutatsiya jarayoni nazariyasi (K. Boveri). Unga ko’ra normal hujayraning o’sma hujayrasiga aylanishi asosida mutatsiyalar yotadi.
2. Epigenom nazariyasi (K. Geydelberg, Yu. M. Olenev, L. B. Salyamov), normal hujayraning o’sma hujayrasiga aylanishi mutatsiya natijasida emas, balki hujayra ko’payishini tormozlovchi genlarning repressiyalari va hujayra ko’payishini rag’batlantiruvchi genlar depressiyasiga ko’ra yuz beradi deb hisoblanadi. Bunday o’zgarishlar hujayraning cheksiz ko’payishiga va gen o’zgarishlarini nasldan-nalga o’tishiga sabab bo’ladi.
3. Virus-genetik nazariya (L. A. Zilber va boshq.) bo’yicha virus DNKsi (yoki virus RNKning DNK nusxasi) hujayra genomiga kirib olib hujayrada o’sma transformatsiyasini chaqiradi.
4. Endogen viruslar nazariyasi (R. Xyubner, G. Todaro)ga ko’ra virus genlari (onkogenlar) odam va hayvonlarning hujayra genomi tarkibida doimo mavjud, ammo ular repressiyalangan holda bo’ladi va oddiy hujayra genii kabi nasldan-naslga o’tadi. Kantserogen agentlar ta’sirida ular faollashib, normal hujayrani o’sma hujayraga aylantiradi.
5. O’sma genlari – protoviruslar hosil bo’lishi nazariyasi (N. Temin, D. Boltimor). Me’yorda hujayraning RNK matritsasida hujayra revertazasi yordamida DNK nusxasi sintez qilinadi, bu esa normal genlar faoliyatini kuchaytiradi. Kantserogen agentlar ta’sirida RNK matritsasining tuzilishi (strukturasi) o’zgaradi, natijada mutant nushalar hujayra genomiga qo’shilib, hujayrani o’sma transformatsiyasini sodir etadi, deb tushuntiradi.
6. DNK reparatsiyasi etishmovchiligi nazariyasi (M.M.Vilenchik va b.) ga ko’ra normal hujayra DNKsiga doimo ekzogen va endogen mutagen omillar hujum qiladi, natijada hujayra shikastlanib, o’sma hosil qiluvchi genlar paydo bo’ladi.
7. Immunologik kuzatuv (boshqaruv) etishmovchiligi nazariyasi (F. Bernet bo’yicha), normal organizmdagi doimiy mutatsiyalar natijasida o’sma hujayralari hosil bo’ladi, lekin ular immun sistema (T-killerlar) tomonidan yo’q qilinadi. Immnodepressiya holatida esa hosil bo’lgan o’sma hujayralari yo’q qilinmay, balki ko’payadi va o’smalar hosil qiladi. Kantserogen agentlar immunodepressiyani yuzaga keltiradi va natijada o’smalar rivojlanadi.
8. Ikki bosqichli kantserogenez nazariyasi (I. Berenblyum va b.) ga ko’ra kantserogenezda 2 bosqichga jratiladi:
   • induktsiya – mutatsiya natijasida latent (yashirin) o’sma hujayra hosil bo’lishi;
   • promotsiya – latent o’sma hujayraning faollashib, ko’payishi natijasida o’sma hosil bo’lishi.
9. Kantserogenezning molekulyar mexanizmlari. Xujayra onkogenlari – hujayraning o’sma transformatsiyasini sodir etuvchi genlardir.

Har bir normal hujayrada virus onkogenining faol bo’lmagan o’xshashi («egizagi») mavjud, uni protoonkogen deb ataladi. O’sma hujayralarida esa u faol holatda bo’lganligi tufayli uni faol hujayra onkogeni yoki hujayra onkogeni deb atalgan.

Hujayra protoonkogenlaridan onkogenlar hosil bo’ladi. Protoonkogenlar normal genlar bo’lib, hujayra bo’linishini va etilishini dasturlashtiradi. Ularning tuzilishi yoki faolligi o’zgarsa, bular faol hujayra onkogenlariga aylanib, hujayraning o’sma transformatsiyasini yuzaga keltiradi.

Protoonkogenning hujayra onkogeniga aylanishi har xil kantserogen omillar ta’sirida ro’y beradi. Protoonkogenning faollashuvida 4 asosiy mexanizm tafovut qilinadi:

1. Promotorning qo’shilishi. Promotor – DNK ning RNK polimeraza bog’lanadigan qismidir. Promotor protoonkogenga faol ta’sir ko’rsatishi uchun protoonkogenga yaqin joylashishi kerak. Onkoviruslarning ma’lum qismidagi DNK protoonkogenga promotor bo’lishi mumkin.
2. Amplifikatsiya – protoonkogenlar sonining oshib ketishi. Buning natijasida protoonkogenlarning umumiy faolligi kuchayib, o’sma transformatsiyasiga sabab bo’lishi mumkin.
3. Protoonkogen translokatsiyasi ham faol bo’lmagan protoonkogenni faollashtirib, hujayra onkogeniga aylantirishi mumkin. Buning uchun protoonkogen ishlab turgan promotor lokusiga o’tishi shart.

Onkogenlarning translokatsiyasi tasodifiy bo’lmagan (maxsus) xromosom abberatsiyalari bilan birga kechadi.

4. Protoonkogenlar mutatsiyasi ham protogenning faollashuviga sabab bo’ladi. Buni isbotlash uchun mutatsiyaga uchragan hujayra onkogenining bir nusxasini yuborish kifoya, natijada o’sma transformatsiyasi yuzaga keladi. Protoonkogen mutatsiyasini kimyoviy, fizik omillar, virus promotorlari yuzaga keltirishi mumkin.

Yuqorida keltirilganlardan ko’rinib turibdiki, kantserogenezning zamonaviy molekulyar nazariyalari unga bo’lgan tasavvurlarga zid emas, balki ularni har jihatdan rivojlantirish va yangi molekulyar biologiya hamda molekulyar biokimyo va patologiyaga oid ma’lumotlar bilan to’ldirish, aniqlashga qaratilgan.

 

O’smalar patogenezining umumiy bosqichlari

 

O’smalar patogenezida bir nechta umumiy bosqichlar ajratiladi:

1. Protoonkogenning faol onkogenga aylanishi.
2. Faol onkogenlar ekspressiyasi va onkooqsillar sintezi.
3. Normal hujayrani o’sma hujayrasiga transformatsiyasi.
4. O’sma hujayrasining ko’payishi va birlamchi o’sma tuguni hosil bo’lishi.
5. O’smaning o’sishi va avj olishi, kaxeksiya, nekroz.

Protoonkogenni faol hujayra onkogeniga aylanish bosqichida ro’y beradigan o’zgarishlar mexanizmini sxematik ravishda quyidagicha tasavvur qilinadi: mutatsiyalar, promotorning qo’shilishi, amplifikatsiya, transformatsiya, protoonkogenga harakatchan «sakrovchi» genning qo’shilishi.

Faol hujayra onkogenlarining ekspressiya bosqichi onkooqsillarning sintezi oshishi (ular normal hujayrada juda kam miqdorda hosil bo’ladi) yoki strukturasi o’zgargan onkooqsillarni sintez qilishdan iborat.

Normal hujayraning onkooqsillar ta’sirida o’sma hujayrasiga transformatsiyasi esa 2 bosqichda kechadi:

• dastlab hujayra immortalizatsiyasining yuzaga kelishi;
• keyin (ya’ni transformatsiyaning yakunlanish bosqichida) hujayraning transplantatsiya qobiliyati paydo bo’lib, natijada o’sma rivojlanishiga olib kelishi. Mazkur jarayonning o’zgarish mexanizmlari quyidagilar:
  • onkooqsillar o’sish omili retseptorlari bilan bog’lanib, komplekslar hosil qiladi. Bu komplekslar hujayra ko’payishiga boradigan signallarni kuchaytirib turadi;
  • onkooqsillar retseptorlarning o’sish omiliga sezgirligini oshiradi yoki o’sish ingibitoriga sezgirligini susaytiradi;
  • onkooqsillar o’sish omili kabi ta’sir ko’rsatadi.

O’sma hujayrasining ko’payishi va birlamchi o’sma tuguni hosil bo’lish jarayonining mexanizmi: onkogenlar amplifikatsiyasi, yangi protoonkogenlarning faollashuvi, qo’shimcha gen va xromosomalar abberatsiyalari; promotor qo’shilishi.

Fuldus bo’yicha o’smaning o’sa borishi va avj olishi (progressiyasi) xavfli o’smaga xos belgilarning bir-biriga bog’liq bo’lmagan holda ko’payishidir.